这一发现有望找到治疗瘫痪的新靶点。在此之前，还从未有人发现过该区域和人类的腿部控制有关。
瘫痪18年后，54岁的Wolfgang Jäger重新站起来了。
日前，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）和洛桑大学医院（CHUV）宣布，医生全球首次通过使用脑深部刺激技术（DBS），唤醒了脊髓中“休眠”的神经纤维，重建了瘫痪者对双腿的控制能力。
此前，Wolfgang Jäger在滑雪事故中摔伤了背部，长期依赖轮椅生活。在全球范围内，每年约有数十万人和他一样，因脊髓损伤导致瘫痪。
如今，Wolfgang Jäger已能缓缓走下楼梯，这项研究也于12月2日发表在《自然·医学》。研究人员向世人展示，他们是如何通过构建全脑图谱，找到有望治疗瘫痪的靶点，并接连在动物实验和2位患者身上获得成功。
中国科学院深圳先进技术研究院正高级工程师李骁健对“医学界”评价道，这一案例展示了脑内刺激治疗瘫痪的前景，“依托精确神经功能环路研究成果，精准靶向的神经调控，是未来康复治疗的乐观方法。”
Wolfgang Jäger缓缓走下楼梯/图源：The Star
“我想移动我的腿了”
脊髓损伤，是一种由外伤或自身基础疾病等导致的严重致残性损伤。近年来，以外伤为主的脊髓受损发病率明显升高，且由于神经纤维不可再生，脊髓损伤治疗一直被认为是“世界级难题”。
此次洛桑研究小组的专家则在大脑中，首次发现了一条控制运动的新通路——外侧下丘脑（LH）。研究人员发现，这一区域存在的谷氨酸能神经元，能够与脊髓部位残留的神经纤维建立链接，有助于恢复或提升行走功能。
“通俗理解，脊髓部分损伤的患者仍剩下一些完好的神经纤维，只是数量太少，或不活跃等，无法提供充足信号以支持行走。”李骁健长期从事脑机接口研究，他对“医学界”解释称，“此次发现的新通路，能够充分激活‘休眠’的脊髓神经纤维，让下肢运动信号超过阈值。”
为此，外科医生首先通过核磁共振成像（MRI）和弥散张量成像（DTI），确定了能向脊髓传递行走信号的最佳脑部位。此后又在患者清醒的情况下，往他们外侧下丘脑中植入了DBS导线。
保持清醒是为了实时监测术中的行为反应。首位患者是一名脊髓损伤较重的女性，当植入完成、电刺激开通后，躺在手术台上的她立刻表示，“我想移动我的腿了。”随后，研究人员加大了刺激，她又说，“我感觉到走路的冲动了。”
治疗机理/图源：《自然·医学》
“这种实时反馈，证实了手术找到了正确的刺激区域，而历史上从未有人发现过这一区域和人类的腿部控制有关。”研究主导者之一、洛桑大学医院神经外科教授Jocelyne Bloch感叹道，“我们正在见证人类大脑功能解剖组织的重大发现。”
Wolfgang Jäger则是第二位患者，“重获新生”的他在术后接受采访时表示，“去年度假时，我已经可以走几节上山的台阶，再自己回到海边。日常在家，我也可以走到厨房，从橱柜里拿东西。”
研究结果显示，在术后三个月的配套康复训练结束后，两位患者均达到了预先设定的康复目标。此外，研究人员还测试了关闭刺激后患者的表现，发现运动的改善情况仍在持续。
“这一现象提示，患者的康复并不需要依赖持续不间断的电刺激。”浙江大学医学院第二附属医院功能神经外科专家吴承瀚对“医学界”分析。
“以DBS治疗帕金森为例，一旦我们关掉刺激，患者马上又会出现颤抖的症状。但在此次的案例中，刺激或许激发了相关区域神经细胞的代偿功能，激活了一些原本不参与行走的休眠神经，使其掌握了行走功能。”吴承瀚形容道，相当于“正规军”覆灭了，电刺激调动了“预备军”。
“难以置信”的研究
此次研究结果被业内评价为是“难以置信”的，以至于洛桑研究小组最初在《自然·医学》发布手稿时，连专业的科学审稿团队都提出了质疑。
吴承瀚告诉“医学界”，这可能是因为在传统认识里，外侧下丘脑的功能被认为主要和唤醒、进食相关。“但对于了解研究团队的人而言，或许也不会太感到惊讶。他们前期就做了很多‘奠基性’的工作，研究思路也经常是别具一格。”
此次研究的主导者之一，洛桑联邦理工学院神经医学专家Grégoire Courtine 是全球脊髓损伤康复领域的领军人物。过去20多年间，他多次和Jocelyne Bloch医生合作，通过硬膜外刺激、脑机/脑脊接口等不同技术路线，让不少脊髓受损患者恢复了一定的行动功能，相关成果6次登上顶刊《自然》。
2022年，Grégoire Courtine团队还通过靶向神经刺激，用平板电脑向植入患者脊髓的电极发送指令信号，出院后仅一天内，就让三位脊髓完全受损患者在外接设备的支持下，分别实现了站立、骑车，甚至游泳。
患者在康复训练中骑自行车/图源：Globe News
此次的DBS刺激则是全新的尝试。Grégoire Courtine教授团队提前构建了脊髓损伤的小鼠模型，通过高分辨率全脑成像，对上千个在行走时活跃大脑区域中的神经元进行了定量分析，随后又进行了反向验证。
“最让人眼前一亮的是，他们使用了可自愈的瘫痪动物模型，因此能观察到治愈过程中，哪一个脑区的活动变化最明显，此后再结合光遗传学等方法，直到最终的临床验证，这一项研究就涵盖了从最初新靶点的发现，到后期人体试验的全过程，是非常了不起的成就。”吴承瀚说。
李骁健则对“医学界”表示，整个研究过程也再次表明，医学技术不是越先进越好，临床落地性强，可及性高且有效的治疗手段，才是最好的“技术”。
此次研究使用的DBS是极其成熟的技术，临床应用已有20余年，用于治疗帕金森、肌张力障碍等疾病。
“相比脑机接口等方案，DBS费用更低、手术操作成熟、安全性高。团队通过扎实的神经功能环路基础研究，发现了‘老技术’在脊髓损伤康复这一难点领域的潜力，这一过程本身就非常值得科研人员学习。”李骁健说。
但几位专家均对“医学界”强调，这一技术并不适用于特重度，尤其是脊髓完全损伤的患者，“它的原理是利用残留脊髓神经细胞的代偿功能，但如果脊髓处的神经纤维完全损伤，‘一点不剩’，可能就无法起效了。”
Grégoire Courtine也在接受采访时称，此次试验只是一个小样本的初步研究，还需要进行更大规模患者群体的验证。他还表示，未来会探索将大脑刺激和脊髓刺激相结合，为更多、更广泛的脊髓损伤患者提供更全面的治疗策略。
脊髓损伤，能治愈吗？
2023年11月《柳叶刀·神经病学》发布的报告指出，截至2019年，全球已有超过2000万人患有脊髓损伤，年新发病例数约为90万。从1990年到2019年，全球脊髓损伤发病率、患病率和残疾生活年数（YLDs）均大幅增加，最主要的致伤因素是跌倒和交通意外。
浙江大学医学院脑科学家王绪化教授长期致力于脊髓损伤神经再生治疗，他告诉“医学界”，目前脊髓损伤的治疗探索主要分为三个方向。“首先是在损伤的急性期，利用干细胞或药物免疫调控等方式，最大程度阻止受损范围扩大，保护尚完好的神经轴突和细胞。”
而对于“晚期患者”，神经修复或再生则是一大热门的研究领域。“这也是我们团队的主攻方向，目前研究正处在动物实验阶段。”王绪化介绍，相关技术难点除了“神经再生”，当神经轴突再生或重塑后，如何调控“再生重建的神经环路”，让其发挥控制运动的功能，也是一大挑战。
第三个方向则是神经调控，其中就包含此次研究中的大脑电刺激，以及此前探索相对较多的硬膜外脊髓电刺激，即直接刺激脊髓神经。此外，脑机/脑脊接口的治疗研究也有部分进展。
王绪化对“医学界”分析，相比直接刺激脊髓神经，大脑电刺激将治疗靶点放在了“上游”，“其潜在优势在于，也许能直接促进大脑神经网络的重塑，重建运动神经调控的连接，相当于更高级的神经控制。”
“此外，与大脑相关的不同疾病各自都有着不同特点和机制，但目前人类对大脑功能的细节理解还知之甚少。”王绪化说，而洛桑研究小组发现新神经调控靶点的思路，“也能为其他不同病种的研究提供借鉴。”
但整体而言，几位专家均对“医学界”表示，目前脊髓损伤的创新治疗、康复研究仍处在初期阶段。“神经再生和修复、精准神经调控等，都是医学领域最前沿，也是最难的技术探索之一，还有很长的路要走。”吴承瀚说。
王绪化同样认为，无论是脑机接口，还是颅内、硬膜外电刺激，目前在“硬件技术”上几乎已不存在太大的障碍，“最难的是我们的神经科学基础研究发现还跟不上设备、器械更新的速度。”
而在临床试验的开展上，王绪化表示，当扩大入组患者量后，“是否所有患者都能获益？获益能有多大？不同程度、类型的脊髓损伤，各自最合适的疗法又是什么？还有很多疑问等待解答。”
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